Układ endokannabinoidowy – co to jest i jak działa?

Układ endokannabinoidowy (ECS) to układ sygnałowy organizmu, który składa się z receptorów kannabinoidowych, endokannabinoidów i enzymów, które je wytwarzają i rozkładają. Układ ten uczestniczy w utrzymaniu homeostazy, m.in. w regulacji odczuwania bólu, apetytu, snu, nastroju i odporności. Naukowcy opisali go na przełomie lat 80. i 90. XX wieku, gdy badali, w jaki sposób THC działa na mózg.

Co to jest układ endokannabinoidowy

Układ endokannabinoidowy to sieć receptorów, cząsteczek sygnałowych i enzymów, za pomocą której komórki regulują własną aktywność. Tworzą go 3 elementy: receptory kannabinoidowe (CB1 i CB2), endokannabinoidy (anandamid i 2-AG) oraz enzymy, m.in. FAAH i MAGL. Skrót ECS pochodzi od angielskiej nazwy „endocannabinoid system”, a w polskich tekstach spotyka się też nazwę „system endokannabinoidowy”.

Zadaniem układu endokannabinoidowego jest udział w utrzymaniu homeostazy. Homeostaza to stan, w którym organizm utrzymuje stałe warunki wewnętrzne mimo zmian w otoczeniu, np. stałą temperaturę ciała i stałe stężenie glukozy we krwi.

Nazwa układu pochodzi od konopi, ponieważ odkryto go podczas badań nad THC. Badacze szukali miejsca w mózgu, z którym wiąże się THC, i znaleźli receptor, a następnie własne związki organizmu, które ten receptor pobudzają. Przedrostek „endo-” oznacza „wewnętrzny”: endokannabinoidy to kannabinoidy wytwarzane przez organizm, a nie przez roślinę.

Układ endokannabinoidowy nie jest cechą tylko człowieka. Odpowiedniki receptora CB1 opisano u ssaków, ptaków, płazów i ryb, co wskazuje, że układ ten występuje u wszystkich kręgowców (Elphick i Egertová, „Philosophical Transactions of the Royal Society B”, 2001).

Z czego składa się układ endokannabinoidowy

Układ endokannabinoidowy składa się z 3 elementów: receptorów kannabinoidowych, endokannabinoidów i enzymów. Receptory odbierają sygnał, endokannabinoidy go przenoszą, a enzymy decydują, kiedy sygnał powstaje i kiedy wygasa.

Receptory kannabinoidowe CB1 i CB2

Receptory kannabinoidowe to białka w błonie komórkowej, które należą do receptorów sprzężonych z białkiem G. Receptor tego typu odbiera sygnał na zewnątrz komórki i przekazuje go do jej wnętrza za pośrednictwem białka G. Dwa receptory kannabinoidowe o potwierdzonej roli to CB1 i CB2.

Receptor CB1 występuje głównie w mózgu i rdzeniu kręgowym. CB1 jest jednym z najliczniejszych receptorów sprzężonych z białkiem G w mózgu. Mapowanie mózgu wykonane przez zespół Milesa Herkenhama w 1990 roku wykazało największe zagęszczenie CB1 w jądrach podstawy, móżdżku i hipokampie, czyli w strukturach związanych z ruchem, koordynacją i pamięcią. Poza układem nerwowym CB1 występuje m.in. w układzie pokarmowym i układzie rozrodczym.

Receptor CB2 występuje głównie w komórkach układu odpornościowego, m.in. w śledzionie, a także w kościach. Pobudzenie CB2 nie daje efektu psychoaktywnego.

Historia odkrycia receptorów obejmuje 3 daty. W 1988 roku William Devane i Allyn Howlett wykazali, że w mózgu szczura istnieje receptor wiążący kannabinoidy. W 1990 roku zespół Lisy Matsudy sklonował gen receptora CB1. W 1993 roku Sean Munro i współpracownicy sklonowali receptor CB2.

Receptor	Gdzie występuje	Główna funkcja
CB1	Mózg i rdzeń kręgowy, układ pokarmowy, układ rozrodczy	Hamuje wydzielanie neuroprzekaźników w synapsach
CB2	Śledziona, komórki układu odpornościowego, kości	Reguluje aktywność komórek odpornościowych
CB1 i CB2 razem	Płuca, trzustka, serce i naczynia, wątroba, szpik kostny, mięśnie, nerwy obwodowe	Funkcja zależy od narządu i jest przedmiotem badań

Endokannabinoidy działają także na inne białka niż CB1 i CB2. Dwa najczęściej badane to receptor GPR55 i kanał jonowy TRPV1, ale ich rola w układzie endokannabinoidowym jest nadal przedmiotem badań.

Endokannabinoidy: anandamid i 2-AG

Endokannabinoidy to cząsteczki sygnałowe o budowie lipidowej, które organizm wytwarza po to, by pobudzać receptory kannabinoidowe. Dwa główne endokannabinoidy to anandamid i 2-AG. Komórki nie magazynują ich w pęcherzykach jak większości neuroprzekaźników, tylko wytwarzają je „na żądanie” z lipidów własnej błony komórkowej.

Anandamid (N-arachidonoiloetanoloamina, AEA) to pierwszy odkryty endokannabinoid. Wyizolowali go z mózgu świni w 1992 roku William Devane, Lumír Hanuš i Raphael Mechoulam. Nazwa anandamidu pochodzi od sanskryckiego słowa „ananda”, które oznacza błogość. Anandamid jest częściowym agonistą receptora CB1, czyli pobudza go słabiej, niż pozwala na to maksymalna odpowiedź receptora. Enzym FAAH rozkłada anandamid w ciągu minut, dlatego jego działanie jest krótkie. Badania wskazują, że stężenie anandamidu we krwi rośnie po wysiłku wytrzymałościowym: taki wzrost opisali Sparling i współpracownicy w 2003 roku u osób po biegu i jeździe na rowerze oraz zespół Davida Raichlena w 2012 roku u ludzi i psów po biegu.

2-AG (2-arachidonoiloglicerol) to drugi główny endokannabinoid, opisany w 1995 roku niezależnie przez zespoły Raphaela Mechoulama i Takayukiego Sugiury. 2-AG występuje w mózgu w wielokrotnie wyższym stężeniu niż anandamid i jest pełnym agonistą obu receptorów, CB1 i CB2. Rozkłada go głównie enzym MAGL.

Cecha	Anandamid (AEA)	2-AG
Rok odkrycia	1992	1995
Działanie na receptory	Częściowy agonista CB1	Pełny agonista CB1 i CB2
Enzym rozkładający	FAAH	Głównie MAGL
Stężenie w mózgu	Niższe	Wielokrotnie wyższe

Enzymy FAAH i MAGL

Enzymy układu endokannabinoidowego dzielą się na 2 grupy: enzymy wytwarzające endokannabinoidy i enzymy, które je rozkładają. Anandamid powstaje m.in. z udziałem enzymu NAPE-PLD, a 2-AG z udziałem lipazy diacyloglicerolowej (DAGL). Anandamid rozkłada FAAH (hydrolaza amidów kwasów tłuszczowych), opisana przez zespół Benjamina Cravatta w 1996 roku. 2-AG rozkłada głównie MAGL (lipaza monoacyloglicerolowa), której rolę w mózgu wykazał zespół Daniele Piomellego w 2002 roku.

Enzymy rozkładające decydują o tym, jak długo trwa sygnał. Im szybciej FAAH i MAGL rozkładają endokannabinoidy, tym krócej receptor pozostaje pobudzony.

Z tego powodu inhibitory FAAH, czyli związki blokujące ten enzym, badano jako potencjalne leki. Badanie I fazy związku BIA 10-2474 w Rennes we Francji przerwano w styczniu 2016 roku, ponieważ u uczestników, którzy otrzymywali najwyższą dawkę wielokrotną, wystąpiły ciężkie powikłania neurologiczne: 1 ochotnik zmarł, a 5 hospitalizowano (Kerbrat i wsp., „New England Journal of Medicine”, 2016). Część badaczy wiąże te powikłania z działaniem cząsteczki na inne białka niż FAAH.

Jak działa układ endokannabinoidowy

Układ endokannabinoidowy działa przez sygnalizację wsteczną: sygnał biegnie od neuronu odbierającego do neuronu nadającego, czyli w kierunku odwrotnym niż zwykłe przekaźnictwo w synapsie. Mechanizm ten opisali w 2001 roku Rachel Wilson i Roger Nicoll na synapsach hipokampa. Sygnalizacja wsteczna przebiega w 5 krokach:

1. Neuron nadający pobudza neuron odbierający. Neuroprzekaźnik, np. glutaminian, przechodzi przez synapsę i aktywuje komórkę odbierającą.
2. Neuron odbierający wytwarza endokannabinoid. Silne pobudzenie uruchamia enzymy, które tworzą 2-AG lub anandamid z lipidów błony komórkowej.
3. Endokannabinoid wraca przez synapsę. Cząsteczka dociera do zakończenia neuronu nadającego.
4. Endokannabinoid wiąże się z receptorem CB1. Pobudzony CB1 hamuje wydzielanie neuroprzekaźnika: glutaminianu w synapsach pobudzających albo GABA w synapsach hamujących.
5. Enzymy rozkładają endokannabinoid. MAGL i FAAH kończą sygnał, a synapsa wraca do stanu wyjściowego.

Układ endokannabinoidowy pełni więc rolę hamulca i regulatora. Neuron, który odbiera zbyt silny sygnał, sam ogranicza jego dopływ. Sygnał endokannabinoidowy działa lokalnie, w obrębie pobudzonej synapsy, i krótko, bo enzymy usuwają endokannabinoid zaraz po jego użyciu.

Za co odpowiada układ endokannabinoidowy

Układ endokannabinoidowy uczestniczy w regulacji 8 grup procesów. Żadnym z nich nie steruje samodzielnie: dostraja pracę innych układów, m.in. nerwowego, odpornościowego i hormonalnego.

• Odczuwanie bólu – receptory CB1 występują na drogach przewodzenia bólu w rdzeniu kręgowym, mózgu i nerwach obwodowych, gdzie ograniczają przekazywanie sygnału bólowego.
• Apetyt i metabolizm – układ uczestniczy w regulacji łaknienia w mózgu oraz gospodarki energetycznej w wątrobie, trzustce i układzie pokarmowym.
• Sen – układ uczestniczy w regulacji rytmu snu i czuwania.
• Nastrój i reakcja na stres – endokannabinoidy ograniczają pobudzenie w obwodach mózgu związanych z lękiem i uczestniczą w wygaszaniu reakcji stresowej.
• Pamięć i uczenie się – duże zagęszczenie CB1 w hipokampie wiąże układ z zapamiętywaniem, a także z wygaszaniem wspomnień, które przestały być potrzebne.
• Odpowiedź odpornościowa – receptory CB2 na komórkach odpornościowych uczestniczą w regulacji ich aktywności, a przez to wpływają na stan zapalny.
• Ruch i koordynacja – CB1 w jądrach podstawy i móżdżku uczestniczy w kontroli płynności i precyzji ruchów.
• Rozród – receptory CB1 występują w układzie rozrodczym, a układ uczestniczy w regulacji płodności i wczesnych etapów ciąży.

Jak kannabinoidy z konopi wpływają na układ endokannabinoidowy

Kannabinoidy z konopi wpływają na układ endokannabinoidowy na 2 sposoby: THC pobudza receptory bezpośrednio, a CBD działa na układ pośrednio. Różnica ta tłumaczy, dlaczego THC i CBD dają odmienne efekty.

THC naśladuje anandamid. THC wiąże się z receptorem CB1 i pobudza go, a pobudzenie CB1 w mózgu daje efekt psychoaktywny. THC różni się jednak od anandamidu czasem i miejscem działania. Anandamid powstaje w jednej synapsie i znika w ciągu minut, a THC dociera do wszystkich receptorów CB1 naraz i pozostaje w organizmie przez godziny, bo FAAH go nie rozkłada. Skutki tej różnicy opisuje tekst wpływ THC na mózg i resztę organizmu.

CBD słabo wiąże się z receptorami CB1 i CB2 i nie pobudza ich tak jak THC. W badaniach laboratoryjnych CBD hamuje rozkład anandamidu, w którym uczestniczy FAAH, przez co może podnosić jego stężenie. W badaniu klinicznym Leweke i współpracowników z 2012 roku („Translational Psychiatry”, 42 pacjentów) stężenie anandamidu we krwi wzrosło u osób, które otrzymywały CBD.

Z układem endokannabinoidowym wiąże się także jeden z terpenów konopi. Beta-kariofilen jest selektywnym agonistą receptora CB2, co wykazał zespół Jürga Gertscha w 2008 roku („PNAS”).

Układ endokannabinoidowy dostosowuje się do długotrwałego stosowania THC. Badanie metodą pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) wykonane przez zespół Jussiego Hirvonena w 2012 roku („Molecular Psychiatry”) wykazało, że u osób palących konopie codziennie liczba receptorów CB1 w korze mózgu była mniejsza niż u osób niepalących i wróciła do poziomu wyjściowego po około 4 tygodniach abstynencji. Zmiana ta jest jednym z mechanizmów tolerancji. O tym, czy pacjentowi potrzebna jest przerwa od leczenia, decyduje lekarz prowadzący.

Układ endokannabinoidowy a choroby

Zmiany w układzie endokannabinoidowym opisano w 4 grupach chorób: w bólu przewlekłym, padaczce, chorobach zapalnych jelit i chorobach neurodegeneracyjnych. Badania te pokazują związek, a nie przyczynę. Nie wiadomo, czy zmieniona liczba receptorów lub zmienione stężenie endokannabinoidów wywołuje chorobę, czy jest jej skutkiem.

Najszerzej dyskutowaną koncepcją jest hipoteza klinicznego niedoboru endokannabinoidów. Ethan Russo przedstawił ją w 2004 roku i rozwinął w 2016 roku. Według tej hipotezy zbyt słaba aktywność układu endokannabinoidowego może leżeć u podłoża migreny, fibromialgii i zespołu jelita drażliwego (IBS). Koncepcja ta pozostaje hipotezą: nie potwierdziły jej badania kliniczne i nie stanowi podstawy rozpoznania żadnej choroby.

Mocniejszym dowodem na znaczenie układu endokannabinoidowego jest historia rymonabantu. Rymonabant to antagonista receptora CB1, czyli lek, który ten receptor blokuje, stosowany w leczeniu otyłości. Europejska Agencja Leków (EMA) zaleciła w październiku 2008 roku zawieszenie jego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, ponieważ u pacjentów występowały zaburzenia psychiczne, w tym depresja. Blokowanie receptora CB1 zmniejszało więc apetyt, ale zarazem pogarszało nastrój.

Wskazania, w których lekarz rozważa terapię, opisuje tekst o tym, na jakie choroby stosuje się medyczną marihuanę.

Układ endokannabinoidowy a leczenie medyczną marihuaną

Medyczna marihuana działa przez układ endokannabinoidowy, a to wyjaśnia zarówno jej działania pożądane, jak i niepożądane. Receptory CB1 i CB2 występują w wielu narządach, dlatego THC nie działa wybiórczo na jeden objaw. Ta sama dawka, która wpływa na odczuwanie bólu, może wpływać także na pamięć krótkotrwałą, tętno i koordynację ruchów.

Z tego powodu preparat, dawkę i tempo zwiększania dawki dobiera lekarz. Lekarz uwzględnia rozpoznanie, dotychczasowe leczenie, przyjmowane leki i przeciwwskazania, a odpowiedź na leczenie różni się między pacjentami.

Medyczna marihuana jest w Polsce lekiem wydawanym na receptę Rpw. Recepta na medyczną marihuanę jest wystawiana wyłącznie po wizycie stacjonarnej u lekarza. W klinice Cannatherapy we Wrocławiu pierwsza wizyta kosztuje 250 zł, a wizyta kontrolna, również stacjonarna, 150 zł. O tym, czy terapia jest zasadna, lekarz decyduje po badaniu i analizie dokumentacji medycznej.

Najczęstsze pytania o układ endokannabinoidowy

Czy każdy człowiek ma układ endokannabinoidowy?

Tak, każdy człowiek ma układ endokannabinoidowy, niezależnie od tego, czy kiedykolwiek miał kontakt z konopiami. Układ ten występuje także u innych kręgowców: ssaków, ptaków, płazów i ryb.

Czy wysiłek fizyczny pobudza układ endokannabinoidowy?

Tak, badania wskazują, że wysiłek wytrzymałościowy podnosi stężenie anandamidu we krwi. Wzrost taki opisano po biegu i jeździe na rowerze o umiarkowanej intensywności (Sparling 2003, Raichlen 2012). Badacze wiążą go z poprawą nastroju po biegu, nazywaną „euforią biegacza”.

Czy CBD działa na układ endokannabinoidowy?

Tak, ale pośrednio. CBD słabo wiąże się z receptorami CB1 i CB2, natomiast w badaniach hamuje rozkład anandamidu i może podnosić jego stężenie. CBD działa też na białka spoza układu endokannabinoidowego.

Czy można zbadać poziom endokannabinoidów?

Nie, poziomu endokannabinoidów nie oznacza się w rutynowej diagnostyce. Stężenie anandamidu i 2-AG we krwi mierzy się w badaniach naukowych, ale nie ma ustalonych norm i wynik nie służy do rozpoznania choroby ani do doboru leczenia.